BRIDGING or not BRIDGING: That's the Question

A real necessidade de "Ponte de Heparina" antes de cirurgias ou procedimentos invasivos em pacientes portadores de fibrilação atrial em terapia antitrombótica foi o objeto de estudo desse ensaio clínico  nomeado BRIGDE e recentemente publicado no NEJM.

Para os investigadores, não utilizar a "ponte de heparina" seria não inferior ao uso da mesma no modelo de paciente estudado.

Detalhes do Estudo:

• Método:

1. Randomizado, duplo-cego, placebo controlado. A varfarina foi descontinuada 5 dias antes do procedimento e continuada 24 horas após o mesmo. Os grupos receberam dalteparina ou placebo três dias antes do procedimento estendidos por 5 a 10 dias após o mesmo. O intervalo de observação foi de 30 dias. 

•  Desfecho pirmário:

1. Trombose arterial (acidente vascular cerebral, tromboembolismo, ataque isquêmico transitório);
2. Sangramento maior.

• Resultados:

1. Tromboembolismo arterial: 0,4% grupo placebo vs. 0,3% no grupo dalteparina;
2. Sangramento maior: 1,3% grupo placebo vs. 3,2% grupo dateparina (com risco relativo de 0,41).

• Conclusão:

1. Descontinuar a varfarina sem a ponte de heparina é uma estratégia NÃO INFERIOR ao uso da mesma na prevenção de eventos trombóticos;
2. A ponte de heparina confere um risco três vezes maior de sangramento em relação a não utilização da mesma;
3. A taxa de sangramento (nenhum evento fatal) é inequivocamente modesta;
4. Não existe diferença estatística entre os dois grupos em relação a infarto agudo do miocárdio, tromboembolismo pulmonar ou morte;
5. O risco de trombose arterial pode estar "superestimado"  ao se justificar o uso da "ponte de heparina".

Leia o artigo na íntegra:

#. Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation

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Resultado da Enquete: Dengue e Antitrombóticos

O manejo da anticoagulação com antagonista da vitamina K em paciente de alto risco trombótico apresentando dengue foi o tema da enquete no blog CardioAplicada. 
A enquete procurou saber qual seria a conduta em pacientes com síndrome aguda viral e o resultado encontra-se abaixo:

Aproveitamos o tema e selecionamos artigos, editoriais e protocolos. 
De uma maneira geral, no paciente com as características citadas - portadores de Prótese Mecânica SEM evidência de choque, sangramento E com contagem de plaquetas superior a 50.000m3 - não existe a necessidade de suspensão da varfarina sódica (VS).
Deve-se, sim, realizar exames e acompanhar a evolução do número de plaquetas. 
Caso as plaquetas estejam abaixo de 30.000mm3 a VS deve ser suspensa. 
Entre 30.000 a 50.000mm3 a VS deve ser suspensa iniciando heparina não fracionada (HNF). 
Naqueles pacientes com valores superiores a 50.0000mm3 e com alto risco trombótico deve-se manter a VS. 
Acesse:

Dengue: Manifestações Cardíacas e Implicações na Terapêutica Antitrombótica
Uso de antiagregantes plaquetários e antitrombóticos em pacientes adultos com dengue
Mosquito de outrora, dengue de agora, na terra das incertezas

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PCSK 9: Mecanismo de Ação

1. A SREBP-2 (factor de transcrição de ligação ao elemento regulador de ligação dos esteróis) hepática regula a transcrição de proteínas e lipídios, incluindo o receptor LDL-c e a PCSK9;
2. A PCSK9 é processada no Retículo Endoplasmático;
3. Passa pelo Complexo de Golgi antes de ser exteriorizada;
4. O receptor LDL-c liga-se ao LDL-c plasmático internalizando o mesmo nos endossomos;
5. O receptor LDL-c volta novamente à superfície celular (em torno de 150 turns-over);
6. A PCSK9 regula o número de receptores de LDL-c na superfície celular;
7. A PCSK9 "escolta" o complexo LDL-c / r até o lisossomo impedindo a recirculação do LDL-c. 

Os hexágonos vermelhos mostram vários métodos de interferência na função do PCSK9:

• A: Pequenas interferência no RNAs podem bloquear a transcripção da PCSK9;
• B: Inibidores moleculares podem bloquear o processamento da PCSK9;
• C: Anticorpos monoclonais podem inibir a PCSK9 externamente impedindo a sua ligação o receptor do LDL-c;
• D: Adenectinas impedem a ligação da PCSK9 ao receptor do LDL-c.

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Os Inibidores da PCSK9 serão a Nova Fronteira do tratamento das Dislipidemias?

A Enzima Convertase Subtilisina/Kexina 9 (PCSK9) liga-se ao receptor do LDL-c, levando à metabolização do mesmo no lisossomo celular impedindo a recirculação do mesmo até a superfície do hepatócito. 
Já foram descritas mutações que inutilizam a PCSK9 (causando grande aumento da concentração de LDL-c e prematura aterosclerose) ou que reduzem a sua atividade (causando modesta elevação do LDL-c com baixa taxa de doença aterosclerótica). 
Anticorpos para PCSK9 tem produzido redução de LDL-c na ordem de 50 a 70% em vários pacientes em terapia hipolipemiante. 
Estudos de fase 2/3 demonstraram tolerabilidade sem toxicidade, embora o número e duração da terapia fossem modestos. 
Atualmente, 4 estudos fase 3 envolvendo mais de 70.000 pacientes estão testando a relação dessas drogas com eventos cardiovasculares. 
O FDA americano sinaliza a autorização dessa nova classe de drogas para uso clínico a partir de 2018.

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Nova Classe de Drogas para Redução do LDL-c

O FDA Americano deve aprovar o uso clínico de duas novas drogas para redução do LDL-c: alirocumab e evolocumab. A nova classe de drogas atua como inibidora da convertase subtilsina/kexina tipo 9 (PCSK9) se tornando uma alternativa ao tratamento de 70 milhões de pacientes portadores de LDL-c elevado. 

As novas drogas, de uso injetável subcutâneo, serão oferecidas a pacientes que apresentam alto risco - como coronariopatas e diabetes - além daqueles em que o uso de estatina não foi eficaz ou são intolerantes aos seus efeitos colaterais. 

A proteína PCSK9 controla o LDL-c sérico a partir da regulação metabólica do receptor de LDL-c na célula. 

O estudo OSLER-1 AND-2 TRIAL demonstrou que o uso do evolocumab associado a terapêutica padrão reduziu dramaticamente o LDL-c (redução de 61%, média de 120mg para 48mg com resultado sustentado em follow-up de 11 meses) associado a  evidência de redução de eventos cardiovasculares (de 2,18% na terapia padrão para 0,95% no grupo evolocumab). 

O trial conclui que o uso da droga associada a terapia padrão reduz consistentemente os níveis de LDL-c além de um possível efeito de redução de eventos cardiovasculares. 

O estudo ODISSEY LONG TERM testou o alirocumab em pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar  ou alto risco cardiovascular com larga redução do LDL-c comparado a placebo com efeito sustentado observado em  follow up de 78 semanas. Observou também uma elevada taxa de reações no grupo alirocumab: reação local injeção (5,9% vs 4,2%), mialgia (5,4% vs 2,9%), eventos neurocognitivos (1,2% vs 0,5%)  e eventos oftalmológicos (2,9% vs 1,9%). 

O trial conclui que o alirocumab associado a terapia padrão promove redução significativa do LDL-c. A análise post hoc evidencia uma redução na taxa de eventos cardiovasculares

A evidência da eficácia dessa nova classe de drogas em reduzir eventos cardiovasculares será publicada em 2017 a partir dos resultados de extenso trial com esse objetivo.

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Doença Coronariana e Glicemia: Novas Perspectivas

O American College of Cardiology publica importante trabalho científico comprovando a correlação entre a flutuação dos níveis de glicose e a vulnerabilidade da placa aterosclerótica em pacientes em tratamento com estatinas (classe de medicação utilizada para controle do colesterol sanguíneo).

Sabemos que o diabetes associa-se fortemente com doenças cardiovasculares sendo responsável pela morte de milhares de pacientes no mundo contemporâneo.

Os pesquisadores acreditam que a flutuação dos níveis de glicemia possa ser um fator tão importante quanto a dislipidemia (nível elevado de gordura no sangue) na doença aterosclerótica coronariana (acúmulo de placas de gordura no interior das artérias responsáveis pela irrigação do músculo cardíaco).

Os pacientes participantes do estudo foram divididos em grupos com dislipidemia com ou sem tratamento com estatinas. Foram submetidos a um procedimento de ultrassom intracoronariano com a análise do formato de suas placas ateroscleróticas (isto é, quantidade de necrose no interior da mesma e espessura de sua capa de fibrose).

A placa classificada como "vulnerável" e consequentemente mais suscetível a ocorrência de infarto do miocárdio é exatamente aquela com maior porcentagem de necrose em seu interior associado a uma capa de fibrose menos espessa.

Impressionantemente, aqueles pacientes com maior variação em seus níveis de glicemia apresentaram placas ateroscleróticas com maior porcentagem de necrose além de uma capa fibrosa mais fina.

A partir desses resultados concluíram que o controle da glicemia nesses pacientes pode ser um fator tão importante quanto o controle do colesterol com estatinas, um aspecto da doença que ainda não havia sido comprovado.

Esse estudo - conduzido por pesquisadores da Universidade de Tókio no Japão - traz aos nossos olhos as seguintes perspectivas:

#1. A despeito do controle da dislipidemia, variações na glicemia podem ser tão maléficas embora não se conheça o mecanismo exato dessa condição;

#2. A variação de glicemia é tão importante à vulnerabilidade da placa quanto o controle da dislipidemia;

#3. Detectar e controlar de forma precoce a glicemia nesses pacientes pode levar a estabilização da placa melhorando a evolução dessa doença.

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